BMU - 2007 - 707 Analyse von p53 abhängiger und p53 unabhängiger Reparatur strahleninduzierter DNA Brüche während verschiedener Stadien des Zellzyklus

Schadeninduzierte Kontrollpunkte wurden lange Zeit als nichtessenzielle regulatorische Signalwege betrachtet, die die Zellzyklusprogression zu Gunsten der Reparatur des geschädigten Genoms temporär unterbrechen. Allerdings weisen neuere Untersuchungen darauf hin, dass diese durch DNA Schaden induzierten Kontrollpunkte nicht nur den Zellzyklus beeinflussen, sondern auch Signalwege, die Einfluss auf die Chromatinstruktur, DNA Reparatur, DNA Replikation, Transkription und Induktion des programmierten Zelltods (Apoptose) nehmen.

Schadeninduzierte Signalwege setzen die Integration des Schadenssignals und dessen anschließende Weitergabe an die Zellzyklus- Replikation- und Reparaturkontrollpunkte voraus. Die Übermittler der Schadensmeldung, zu denen die Phosphoinositid 3-Kinaseverwandten Kinase (PIKK) ATM (Ataxia telangiectasia mutiert) und ATR (ATM-und-Rad3-verwandtes Protein) zählen, übertragen und verstärken das von den Sensoren (z.B. MRN Komplex) aufgenommene Schadenssignal mittels einer Phosphorylierungskaskade an so genannte Effektorproteine, die wichtige Komponenten der Zellzyklus- und Reparaturkontrollpunkte sind.

Bereits gut untersucht ist die Funktion der Schadensübermittler ATM und ATR, jedoch sind die von diesen PIK Kinase ausgesendeten Signale, die eine Vernetzung der Kommunikation zwischen der Position der Zelle im Zellzyklus, der aktuellen Chromatinstruktur, der DNA Replikation und den Reparaturprozessen ermöglichen, weitgehend unbekannt. Deshalb soll die Aufklärung der molekularen Mechanismen dieses schadeninduzierten und durch ATM/ATR-vermittelten Netzwerkes in Hinblick auf die Funktion des Tumorsuppressors p53 Gegenstand des hier vorgeschlagenen Projektes sein.